概述

 苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenyalanine hydroxylase，PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。

病因和流行病学

   PAH基因变异导致PAH活性降低或缺乏是PKU的主要病因。苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe含量增加，影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。

   PAH缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为1/10 000，日本约为1/143 000。我国平均发病率为1/11 800。

   根据血Phe浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA(120~360μmol/L)、轻度PKU(360~1200μmol/L)、经典型PKU(≥1200μmol/L)。

临床表现

PKU患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状，1岁时症状明显。出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

辅助检查

1. 血苯丙氨酸测定  

（1） 荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度<120μmol/L（2mg/dl），血Phe浓度>120 mmol/L提示高苯丙氨酸血症。

（2） 串联质谱法: 检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸（tyrosine，Tyr）浓度,并可自动计算Phe与Tyr比值（Phe/Tyr）。血Phe浓度>120 mmol/L及Phe/Tyr >2.0提示为HPA。

2. 尿蝶呤谱分析  是目前国内诊断四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B)浓度，并计算生物蝶呤比例B％[B/(B+N)×100％]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见附件表1。

3. 红细胞DHPR活性测定：是二氢吡啶受体（DHPR）缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。

4. BH4负荷试验：为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。

具体方法及判断如下：

(1) 24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血Phe>360μmoL/L，可在喂奶前30min 直接口服BH4片(20 mg/kg) (BH4片溶于水中)，服BH4前，服后2、4、6、8、24 h分别采血测定Phe浓度，服后4~8 h可留尿重复尿蝶呤谱分析。

大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。

DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。

(2) 2d或更长时间的BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患儿，此试验有助于鉴别BH4反应性PKU/HPA。口服BH4片20mg/kg至最长28天，在服后第1、7、14和28天取血作Phe测定。

5. 基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。BH4相关基因包括 PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。

6. 头颅MRI检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

7. 脑电图检查：未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

诊断

 1. 新生儿筛查：采集出生72h(哺乳6～8次以上)的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS)测定血Phe浓度进行HPA筛查。筛查原标本血Phe浓度>120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr>2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。

2. 蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

确诊标准：

    1. 临床表现：头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。新生儿筛查诊断的患儿可无临床表现。

    2. 血Phe浓度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0。

3. 尿喋呤谱正常，血DHPR活性正常。

4. BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症。

5. 检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面1，2，3，4项者可诊断。

鉴别诊断

 1. 早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血Phe浓度增高，进行鉴别诊断。

2. 排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。

3. 所有诊断HPA者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR 活性测定，或联合BH4负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测，包括苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶呤代谢途径中的多种合成酶的编码基因。以便最终确诊是PKU患者还是BH4缺乏症患者。

治疗

特异性治疗

1. 治疗指征：正常蛋白质摄入情况下，对于12岁及以下患者，血Phe浓度≥360μmoL/L，以及12岁以上血Phe浓度≥600μmol/L的患者均需给予低Phe饮食治疗。轻的PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe浓度持续2次≥360μmoL/L，应给予治疗。

2. 饮食治疗：

（1）低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前PKU的主要治疗方法。PKU患者PAH酶活性不同，导致对Phe耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。Phe、Tyr和蛋白质的推荐摄入量见附件表2。

（2）PKU各年龄阶段的营养管理重点和注意事项：

0~12个月 经典型PKU患儿在尽快治疗，先全部确诊后需给予无Phe特殊医学用途配方粉以快速降低血Phe浓度，可暂停母乳或普通配方奶粉。治疗3~5天后随着血Phe浓度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉。例如人工喂养的经典型PKU婴儿可按6:1~4:1比例配制特殊医学用途配方粉与普通奶粉，在调整奶粉喂养比例的过程中，需要定期监测血Phe的浓度。

建议满6月龄开始添加低Phe辅食，如强化铁的低蛋白婴儿米粉及低Phe的蔬菜和水果。添加辅食的同时，继续保证特殊医学用途配方粉的摄入量。辅食过渡与调味品的喂养等原则与正常婴儿相同。

1~4岁 1~4岁的儿童对各种营养素需要量仍较高，食物种类和膳食结构接近成人，低蛋白米面等主食量增加，搭配低Phe的水果、蔬菜类，和极少量含优质天然蛋白质类食物。经典型PKU的膳食中50%~85%蛋白质来源于无Phe特殊医学用途食品，15%~50%来自天然食物。注意更换适宜年龄段类型的特殊医学用途配方食品

4~18岁 推荐每日蛋白质的摄入量是同年龄段推荐摄入量的120%~140%。由于天然蛋白食物的限制，可能出现维生素B12、B6和微量元素缺乏以及骨密度降低，注意监测并及时补充相应的营养素。学龄儿童应积极学习营养知识和自我饮食管理，逐渐认识高、中、低Phe含量的食物，同时避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。

成人 成人PKU患者饮食结构参考正常成人，应终生坚持低Phe饮食治疗。

PKU女性的妊娠期饮食治疗 建议PKU的女性在妊娠前半年至整个妊娠期严格执行低Phe饮食，目前研究认为血Phe浓度应保持在120~360 μmol/L。孕期血Phe值控制不佳可导致胎儿脑发育不良，并增加先天畸形的危险。建议孕期PKU女性每日补充孕期复合维生素和DHA 200~300mg，产后继续低Phe饮食，并鼓励母乳喂养。

3. BH4治疗：对BH4反应型PKU患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，口服BH4 5～20mg/(kg·d)，分2次，或联合低Phe饮食，可提高患儿对Phe的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。

综合治疗

  心理指导：由于精神症状发生率升高，尤其是焦虑、抑郁，注意力缺陷，多动症状等，因此对于新诊断的PKU患儿家长需进行PKU基础知识的宣教(包括遗传方式、诊治及随访原则等)，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

HPA随访及监测

1. 血Phe浓度：建议在喂奶2～3 h(婴儿期)或空腹(婴儿期后)后采血测定Phe浓度。PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，根据血Phe浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定时间可适当调整：<1岁每周1次，1～12岁每2周～每月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。如有感染等应急情况下血Phe浓度升高，或血Phe波动，或每次添加、更换食谱后3 d，需密切监测血Phe浓度。各年龄段血Phe浓度控制的理想范围：1岁以下120～240μmol/L，1～12岁120～360μmol/L，12岁以上患儿控制在120～600μmol/L为宜。

2. 其他生化检查

    监测前白蛋白、白蛋白、全血细胞计数、铁蛋白和25羟维生素D3。若临床评估发现特殊医学用途配方食品或膳食摄入量不足，或者出现临床指征时，在常规体检的基础上，增加监测Tyr、维生素B12、B6、叶酸、维生素A、微量元素（锌、铜）等。由于患者饮食中天然含钙的乳制品摄入量低，所以建议定期监测骨密度。

3. 预防Phe缺乏症： Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度，易导致Phe缺乏症，表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物。

3. 营养、体格发育、智能发育评估：治疗后每3~6个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

遗传咨询与产前诊断或胚胎植入前诊断

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传方式。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有25%的机率患病，50%机率是无症状的携带者，25%机率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。

产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛(孕10～13周)或羊水细胞(孕16～22周)进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。

参考文献

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