概述

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）又称甲基丙二酸尿症（Methylmalonic aciduria），是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。MMA由甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl CoA mutase，MCM）或其辅酶钴胺素（cobalamin，Cbl；也即维生素B12，VitB12）代谢缺陷所导致。根据酶缺陷类型，可以分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。Mut型又可依据MCM酶活性完全或部分缺乏分为Mut⁰和Mut^-亚型；cbl型则包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型MMA及合并型MMA。

病因和流行病学

目前已知与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC），与单纯型MMA相关的基因有5个（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。还有一些基因可致不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2等。

上述基因之中，MMACHC位于1p34.1，含5个外显子，编码282个氨基酸，已知突变超过70种，中国人最常见突变为c.609G＞A，p.W203X和c.658_660delAAG，p.K220del。MUT位于6p12.3，已知突变361种。MMAA位于4q31.22，已知突变75种。MMAB位于12q24，已知突变41种。MMADHC位于2q23，已报道突变13种。在MCM缺陷或维生素B12代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。

MMA总患病率在国外不同人种之间为1/169 000～1/50 000。中国台湾地区约1/86 000。中国大陆尚无确切数据报道，根据新生儿串联质谱筛查结果估算出生患病率约1/28 000，但北方有些地区发病率可高于1/10 000。

临床表现

MMA在各年龄段中的临床表现不尽相同。通常发病年龄越早，急性代谢紊乱和脑病表现越严重。临床表现主要包括消化系统症状如呕吐、喂养困难、肝大等以及神经系统症状如运动障碍、意识障碍、抽搐、发育迟缓或倒退、小头畸形等。病情反复多与感染和应激相关。

新生儿期发病者多在生后数小时至1周内出现急性脑病样症状，表现为呕吐、肌张力低下、脱水、严重酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、昏迷和惊厥，病死率高。儿童期发病的出生时正常，多在1岁以内发病，首次代谢危象的诱因常为感染、饥饿、疲劳、疫苗注射等应激因素刺激或高蛋白饮食和药物，如果不及时诊治，可导致智力发育和运动发育迟缓、落后和倒退，可伴发血液系统、肝脏、肾脏、皮肤和周围神经受累。成人患者首发症状可为周围神经病变和精神心理异常等。

辅助检查

1.一般实验室检查血和尿常规、血同型半胱氨酸、血气分析、血氨、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、白蛋白等检查有助于发现MMA。急性期患者常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。

2.血氨基酸、酯酰肉碱谱分析MMA患者血丙酰肉碱（C3）增高，游离肉碱（C0）降低，C3/C0比值增高，C3/乙酰肉碱（C2）比值增高。部分合并型MMA患者血蛋氨酸降低，C3/蛋氨酸比值增高。

3.尿有机酸分析甲基丙二酸、甲基枸橼酸显著增高，例如正常人尿液难以检出甲基丙二酸，而患者的甲基丙二酸水平可达200～2500mmol/L。病情严重的患者还可有尿乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基丁酸等的增高。

4.血同型半胱氨酸测定单纯型MMA患者血液同型半胱氨酸浓度正常（＜15μmol/L），而合并型MMA患者血液总同型半胱氨酸浓度不同程度增高。

5.头颅磁共振成像（MRI）常见表现包括双侧基底神经节区受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等。

6.基因诊断对合并型MMA可直接做MMACHC基因检测。其他各型MMA或临床生化不明确分型者，可以选择包括MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC等基因panel或全外显子测序进行分析以明确诊断。

诊断

需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。

    1.排除诊断对于各年龄段儿童出现的急性脑病样症状表现（呕吐、肌张力低下、脱水、昏迷和惊厥等），尤其伴有严重酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时，或有肾功能异常、外周血三系降低等不能解释的，在除外感染后，均应注意鉴别，排除甲基丙二酸血症。

2.临床诊断甲基丙二酸血症在临床怀疑甲基丙二酸血症时，血氨基酸、酯酰肉碱谱分析示丙酰肉碱C3增高，C3/C0比值增高，C3/乙酰肉碱C2比值增高，或伴有游离肉碱C0降低；尿有机酸分析示甲基丙二酸和甲基枸橼酸显著增高，即可临床诊断MMA。

3.合并型甲基丙二酸血症在临床诊断MMA时，血同型半胱氨酸浓度增高则高度提示合并型MMA。

4.基因诊断选择包括MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC等基因panel或全外显子测序等高通量测序分析，检出2个等位基因致病突变具有确诊意义。

5.维生素B₁₂治疗有效性评估肌内注射维生素B₁₂（首选羟钴胺）1mg，每天1次，连续7天。根据治疗前后血C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平变化程度，可将甲基丙二酸血症分为维生素B₁₂治疗有效型和B₁₂治疗无效型。若临床症状好转，血液C3/C2比值及尿甲基丙二酸下降50％以上，判断为维生素B₁₂有效型。有些患者对维生素B₁₂部分有效，血液C3/C2及尿液甲基丙二酸有所降低（＜50％）。

鉴别诊断

    1.继发性甲基丙二酸血症继发于维生素B₁₂及叶酸缺乏，结合母亲营养状况、喂养史和血维生素B₁₂及叶酸水平可鉴别。

    2.丙酸血症要结合尿有机酸谱，丙酸血症患者尿3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高为主，其尿甲基丙二酸正常，可鉴别。

治疗

1.急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制蛋白质摄入，供给充足的热量。可用左卡尼汀静脉滴注或口服，维生素B₁₂肌内注射。若高氨血症和或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。

（1）饮食控制：在急性期，单纯型MMA患者应适当限制天然蛋白质摄入，以不含异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少甲基丙二酸的产生。MMA合并高同型半胱氨酸血症患者一般无需严格限制天然蛋白质。在急性失代偿期，若血氨＞300μmol/L，不仅需要限制天然蛋白，也应停用上述不含缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉，完全限制蛋白质的时间不应超过48小时，24小时后需逐渐开始补充含蛋白质的食物，以蛋白质0.5g/（kg·d）起始，口服葡萄糖［5～10g/（kg·d）］、麦芽糊精［10～20g/（kg·d）］、中链脂肪酸［2～3g/（kg·d）］，以补充能量。MMA患者常伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，适时联合胃管喂养以保证能量摄入。

（2）液体治疗：在急性失代偿期，患者可能不耐受肠内饮食，故需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，维持水、电解质、酸碱平衡以及给予能量支持。葡萄糖输注速度建议在4～10mg/（kg·min），为保持血糖正常并促进合成代谢，尤其在出现尿糖阳性时，可同时使用静脉泵滴注胰岛素0.01～0.02U/（kg·h）。为保证能量需求，可静脉滴注脂肪乳，起始量1～2g/（kg·d），同时监测血甘油三酯水平，避免引起胰腺炎。

（3）纠正酸中毒：在急性失代偿期，应给予碳酸氢钠纠酸。若患者血碳酸氢根＜15mmol/L，首剂按照5％碳酸氢钠3～5ml/kg，稀释成1.4％碳酸氢钠，半小时静脉输入。第1个24小时目标是将碳酸氢根补充至18～20mmol/L以上，第2个24小时可改口服碳酸氢钠或联合静脉滴注，建议在48小时内纠正碳酸氢根水平。纠正酸中毒时患者易出现低血钾和低血钙，应注意监测，必要时及时补充。

（4）药物治疗：MMA患者常合并继发性肉碱缺乏。左卡尼汀可与有机酸结合，形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸的排泄，因此急性期需静脉滴注左卡尼汀（每天2～4次，每次50～300mg/kg）。症状缓解后改用分次口服左卡尼汀［50～200mg/（kg·d）］。对血氨高于100μmol/L的患者，需使用降血氨药物如卡谷氨酸、苯丁酸钠、精氨酸［100～500mg/（kg·d）］或精氨酸谷氨酸［100～500mg/（kg·d）］。

（5）透析治疗：如果患者血氨＞500μmol/L，且在限制蛋白、静脉滴注左卡尼汀及降血氨药物治疗3～4小时后血氨无下降，或有严重的电解质紊乱、昏迷、脑水肿表现，应考虑血液透析或血液过滤治疗。

    2.长期治疗

（1）维生素B₁₂反应型MMA：对所有维生素B₁₂治疗有反应的患者，建议每日肌内注射1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型MMA患者尚需口服甜菜碱[100～500mg/（kg·d）]降低血同型半胱氨酸浓度，辅以左卡尼汀［50～100mg/（kg·d）、叶酸（5～10mg/d）和维生素B₆（10～30mg/d）等。

（2）维生素B₁₂无反应型MMA：以饮食治疗为主。

1）饮食控制：使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉喂养。因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质：新生儿、婴幼儿的天然蛋白质来源首选母乳，若无母乳，可使用普通婴儿配方奶粉搭配特殊奶粉。天然蛋白质应在1天内分次摄入。每日总蛋白质摄入量维持在1.0～2.5g/（kg·d）（附件表71-1）。

2）药物治疗：需长期口服左卡尼汀50～200mg/（kg·d），将血液C0水平维持在50～100μmol/L。由于长期限制天然蛋白质，患者易发生微量营养素和矿物质缺乏，需注意监测，必要时相应补充。

3.对症治疗对于合并癫痫等疾病的患者，需给予抗癫痫等对症治疗。对于合并贫血、心肌损伤、肝损伤、肾损伤的患者，需给予维生素B₁₂、叶酸、铁剂、果糖、保肝药物等治疗。

4.遗传咨询甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

参考文献

[1] Huemer M,Diodato D,Schwahn B, et al. Guidelines for diagnosis and managementof the cobalamin-related remethylation disorders cblC,cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis,2017, 40(1): 21-48.

[2] 中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华医学会儿科学分会出生缺陷预防和控制专业委员会，中国医师协会医学遗传学医师分会临床生化遗传专业委员会，中国医师协会儿科医师分会青春期医学专业委员会临床遗传学组，北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组，《中国实用儿科杂志》编辑委员会. 单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识. 中国实用儿科杂志,2018, 33(7):481-486.

[3]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/genetests